No ano de 1939, a humanidade estava à beira da destruição. Munida de armas de poder devastador, uma misteriosa raça alienígena conhecida como Neuroi iniciou uma invasão da Terra, devastando o planeta, aniquilando países e vencendo exércitos humanos. Para combater esta força aparentemente imparável, os poderes do mundo se uniram. Um novo dispositivo foi produzido, chamado Unidade Striker, capaz de enfrentar a tecnologia Neuroi. As garotas equipadas com a unidade Striker se tornaram conhecidas como as Bruxas, formando a última linha de defesa da humanidade. Elas iniciaram sua luta contra os Neuroi, utilizando suas habilidades mágicas agora aprimoradas, exibindo armas destrutivas que nenhum humano poderia manejar.

Avance rapidamente para 1944 - Yoshika Miyafuji é uma jovem adolescente que eventualmente decide se juntar ao 501º Esquadrão de Caças Conjuntos, conhecido como as ""Strike Witches"". No entanto, sem treinamento formal, será que Miyafuji pode aprender a cooperar com as outras Strike Witches? E se sim, poderá ela salvar a humanidade do ataque dos Neuroi?