Megalo Box é uma forma avançada de boxe em que os competidores usam estruturas de metal chamadas Gears. Quando ocorreu o primeiro torneio Megalonia, ""Gearless"" Joe se tornou o seu campeão e conhecido como um lutador lendário. No entanto, logo após, ele perdeu uma luta de exibição contra o segundo campeão e sumiu dos olhos públicos.

Sete anos depois, Joe agora é conhecido como ""Nomad"" e mantém um perfil baixo, lutando ocasionalmente em algumas lutas clandestinas para sobreviver. Ele é atormentado por alucinações e depende de uma série de analgésicos para anestesiar sua mente.

Durante uma luta, Joe ganha contra um oponente, Chief, que perde propositalmente por alguns trocados de jogadores. Subsequentemente, Joe descobre que Chief é de uma comunidade de imigrantes chamada Casa. Chief está gradualmente tentando ganhar dinheiro suficiente para comprar a terra onde vivem ilegalmente. A princípio, Joe hesita em se envolver, mas eventualmente decide ajudar a Casa.