Takashi Natsume, o especialista em youkai tímido e mestre do Livro de Amigos, continua sua jornada em direção à autocompreensão e aceitação com a ajuda de amigos tanto antigos quanto novos. Seu aliado mais importante continua sendo seu guarda-costas glutão e amante de saquê, o espírito lobo arrogante mas ferozmente protetor Madara - ou Nyanko-sensei, como Madara é chamado quando está disfarçado em seu usual gato rechonchudo e modesto.

Natsume, brevemente separado de Nyanko-sensei, é emboscado e sequestrado por um estranho grupo de youkai parecidos com macacos mascarados, que o levam para sua floresta enquanto procuram desesperadamente pelo Livro de Amigos. Percebendo que seu ""servo"" foi tirado sob seu nariz, Nyanko-sensei pede ajuda aos amigos youkai de Natsume e monta uma operação de resgate. No entanto, a floresta dos espíritos macacos guarda muitos inimigos perigosos, incluindo o Clã Matoba, velho inimigo de Natsume.

Estendendo-se do esconderijo formidável do Matoba até a casa de infância de Natsume, Natsume Yuujinchou Shi é um retorno amplo, mas familiar a um mundo de perigo e amizade, onde Natsume finalmente enfrentará os demônios do seu próprio passado.