Natsume Yuujinchou San segue a história de Takashi Natsume, um garoto capaz de ver youkai. Natsume e seu guarda-costas Madara, apelidado de Nyanko-sensei, continuam em sua busca para libertar youkai de seus contratos no ""Livro de Amigos"".

Natsume aceita sua habilidade de ver youkai e para de pensar nisso como uma maldição. Conforme ele passa mais tempo com seus amigos humanos e youkai, ele percebe o quanto valoriza ambos e decide que não precisa escolher entre o mundo espiritual e humano para ser feliz.