As assombrosas criaturas primordiais, conhecidas como Mushi, continuam a causar misteriosas mudanças na vida dos seres humanos. O viajante Mushishi, Ginko, persiste em tentar corrigir as situações estranhas e perturbadoras que ele encontra. Laços temporais, sombras vivas e telepatia estão entre os efeitos tão visíveis das interferências dos Mushi, mas os sintomas mais sutis que levam anos para serem notados também despertam preocupação em Ginko enquanto ele passa de vila em vila.

Por circunstância, Ginko tornou-se um árbitro, determinando quais Mushi são bênçãos e quais são maldições. Mas as linhas que ele procura desenhar são subjetivas. Alguns de seus pacientes preferem exercitar seus novos poderes até serem completamente consumidos por eles; outros lutam desesperadamente para se livrar das aflições que, na verdade, estão protegendo suas vidas da devastação. Aqueles que cruzam os caminhos dos Mushi devem aprender a aceitar consequências aparentemente impossíveis para suas ações e curar feridas que não sabiam que tinham. Caso contrário, correm o risco de encontrar destinos além de sua compreensão.