Após o assassinato de seu pai, Ryuuko Matoi tem vagado pelas terras em busca de seu assassino. Seguindo sua única pista - a metade faltante de sua invenção, a Scissor Blade - ela chega à prestigiosa Honnouji Academy, uma escola diferente de qualquer outra. A academia é governada pela imponente e fria presidente do conselho estudantil, Satsuki Kiryuuin, juntamente com seus poderosos subordinados, os Elite Four. Na hierarquia cruelmente competitiva da escola, Satsuki concede roupas especiais chamadas ""Goku Uniforms"" aos ocupantes do topo, que concedem habilidades sobrenaturais únicas ao usuário.

Derrotada em uma luta contra um dos alunos vestidos com o uniforme, Ryuuko se retira para sua casa destruída, onde encontra Senketsu, um Kamui raro e consciente, ou roupas de Deus. Depois de entrar em contato com o sangue de Ryuuko, Senketsu desperta, agarra-se a ela e lhe concede um poder imenso. Agora, armada com Senketsu e a Scissor Blade, Ryuuko luta contra os Elite Four, esperando chegar a Satsuki e descobrir o culpado pelo assassinato de seu pai de uma vez por todas.