A inusitada turma 77-B da Academia Hope's Peak está prestes a ganhar uma adição ainda mais excêntrica: Chisa Yukizome, uma ex-aluna com o título de Super Caseira do Ensino Médio — e sua nova professora titular. Alegre, apaixonada e capaz, Chisa começa imediatamente a corrigir o comportamento problemático dos alunos e a fortalecer seus relacionamentos. Lidar com uma turma diversa que vai de princesas e enfermeiras até yakuza e estudantes incrivelmente sortudos pode não ser fácil, mas tudo é possível com o poder da esperança.

Enquanto isso, Hajime Hinata, um garoto comum do Curso Reserva da escola, deseja ter um talento. Um dia, ele tem um encontro inesperado com a Super Jogadora do Ensino Médio da turma 77-B, Chiaki Nanami, que apresenta a ele uma nova perspectiva cheia de esperança sobre a vida. No entanto, sem que ele saiba, o alto escalão da escola está prestes a executar um sinistro projeto centrado em Hajime que irá derrubar a Academia Hope's Peak — e o resto do mundo — de joelhos.

Zetsubou-hen narra as vidas cotidianas levadas a cabo na academia de cultivo de talentos, e as sombras que espreitam por baixo. Conforme o desespero infecta lentamente a esperança, planos são postos em movimento para iniciar o Maior, Mais Terrível e Mais Trágico Evento da História Humana, e o fim começa.